公益財団法人 結核予防会結核研究所/生体防御部

生体防御部:概要

 生体防御部は病理科、免疫科、動物実験科の3科があり、さらに主任研究員で構成されています。病理科、免疫科では、結核の感染、発症、再発などに関わる生体側の現象を遺伝子、細胞レベルで分析・統合し、抗酸菌症の分子病態を理解して、その知見を対策に役立てることを目標としています。動物実験科は実験動物を用いる各種基礎研究の支援業務を行っています。主任研究員は新抗結核薬・化学療法プロジェクトの責任者として、新規抗酸菌薬開発と結核併用化学療法に関する薬理学的解析・研究を行なっています。

途上国とのゲノム臨床疫学共同研究

 10年以上前からハノイ市肺病院を中心としたベトナムの医療機関と国際共同研究を行っています。バックマイ病院にある医学共同研究センターを拠点に、結核症の感染、発症、再発に関わる宿主遺伝子、免疫病態、臨床疫学因子の解析、菌と宿主因子の相互関連に関する検討など幅広い研究を実施しています。特に多剤耐性結核対策につながる成果を目指しています。

ハノイ市肺病院、ハノイ市各郡の結核センターの代表者に対して、結核の臨床疫学指標、血液中の免疫代謝指標と治療反応性、再発率の関係、治療脱落の問題など、共同研究の進捗状況を報告している。

疾患感受性遺伝子と分子病態の研究

 気道粘膜防御因子群の遺伝子多型の機能的意義について検討しています。我々はヒト第6染色体上に新規のムチン遺伝子を同定したほか、βデフェンシン類、インターフェロン誘導性抗ウイルス分子など、ヒト気道上皮細胞における遺伝子多型の機能的意義を明らかにして、広く慢性気道炎症性疾患の病態に迫る研究を行なっています。

第6染色体上の慢性気道炎症性疾患感受性遺伝子候補領域内に同定された新規ムチン・ムチン様遺伝子(PBMUCL1, PBMUCL2) 。遺伝子多型と気道粘膜防御との関連が推測される。

結核菌の細胞内寄生戦略を解明する研究

 結核菌はマクロファージに貪食されても、その殺菌分解機構を回避して、貪食したマクロファージ内で増殖することができる細胞内寄生性細菌です。私たちは、結核菌感染マクロファージにおける小胞輸送を明らかにすることによって、結核菌のユニークな細胞内寄生戦略を解明する研究を行っています。特に、結核菌によるファゴリソソーム阻害機構とオートファジー誘導阻害機構に関して、さまざまな新知見を蓄積しています。

マクロファージ感染結核菌へのオートファゴソーム形成。Coronin-1aは宿主細胞のアクチン結合タンパク質である。Coronin-1aをノックダウンしたマクロファージに結核菌(青)を感染させると、結核菌はオートファジーの標的となり、オートファゴソーム形成(緑、赤)が行われる。

新規抗酸菌薬の開発、結核併用化学療法に関する薬理学的研究

 我々は結核化学療法の大幅な治療期間短縮を目的に、新しい治療薬開発と次世代の併用治療レジメン開発に貢献する薬理学的研究を実施しています。すでに新薬・既存薬を含む32種類の抗酸菌薬の複数剤同時分析系(LC/MS-MS)を確立しており、これに分子イメージング解析装置を用いる迅速なin vivo薬効評価系を組み合わせ「次世代の併用レジメン開発」の基礎研究を行っています。近年は国際NPO組織 TB-Alliance(米国)、国内製薬企業との共同研究を軸に、グローバルヘルス技術振興基金(GHIT Fund)の新抗結核薬研究開発プロジェクトのScreening Platformとしての機能も果たしています。

バイオハザードP3・感染動物実験施設内における実験の様子

2013年- 業績(欧文)

Noguchi S, Hamano E, Matsushita I, Hijikata M, Ito H, Nagase T, Keicho N. Differential effects of a common splice site polymorphism on the generation of OAS1 variants in human bronchial epithelial cells. Hum Immunol 74 (3): 395-401, 2013.

Noguchi S, Hijikata M, Hamano E, Matsushita I, Ito H, Ohashi J, Nagase T, Keicho N. MxA transcripts with distinct first exons and modulation of gene expression levels by single-nucleotide polymorphisms in human bronchial epithelial cells. Immunogenetics 65 (2): 107-14, 2013.

Pitabut N, Sakurada S, Tanaka T, Ridruechai C, Tanuma J, Aoki T, Kantipong P, Piyaworawong S, Kobayashi N, Dhepakson P, Yanai H, Yamada N, Oka S, Okada M, Khusmith S, Keicho N. Potential function of granulysin, other related effector molecules and lymphocyte subsets in patients with TB and HIV/TB coinfection. Int J Med Sci 10 (8): 1003-1014, 2013.

Hang NT, Maeda S, Lien LT, Thuong PH, Hung NV, Thuy TB, Nanri A, Mizoue T, Hoang NP, Cuong VC, Ngoc KT, Sakurada S, Endo H, Keicho N. Primary drug-resistant tuberculosis in Hanoi, Viet Nam: present status and risk factors. PLoS One 8 (8): e71867, 2013.

Hung NV, Ando H, Thuy TT, Kuwahara T, Hang NT, Sakurada S, Thuong PH, Lien LT, Keicho N. Clonal expansion of Mycobacterium tuberculosis isolates and coexisting drug resistance in patients newly diagnosed with pulmonary tuberculosis in Hanoi, Vietnam. BMC Res Notes 6:444, 2013.

Hang NT, Matsushita I, Shimbo T, Hong LT, Tam DB, Lien LT, Thuong PH, Cuong VC, Hijikata M, Kobayashi N, Sakurada S, Higuchi K, Harada N, Endo H, Keicho N. Association between tuberculosis recurrence and interferon-γ response during treatment. J Infect 69 (6): 616-626, 2014.

Hijikata M, Matsushita I, Hang NT, Maeda S, Thuong PH, Tam DB, Shimbo T, Sakurada S, Cuong VC, Lien LT, Keicho N. Age-dependent association of mannose-binding lectin polymorphisms with the development of pulmonary tuberculosis in Viet Nam. Hum Immunol 75 (8): 840-846, 2014.

Maeda S, Hang NT, Lien LT, Thuong PH, Hung NV, Hoang NP, Cuong VC, Hijikata M, Sakurada S, Keicho N. Mycobacterium tuberculosis strains spreading in Hanoi, Vietnam: Beijing sublineages, genotypes, drug susceptibility patterns, and host factors. Tuberculosis 94 (6): 649-656, 2014.

Hang NT, Maeda S, Keicho N, Thuong PH, Endo H. Sublineages of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype strains and unfavorable outcomes of anti-tuberculosis treatment. Tuberculosis 95 (3): 336-342, 2015.

Jeong S, Patel N, Edlund CK, Hartiala J, Hazelett DJ, Itakura T, Wu PC, Avery RL, Davis JL, Flynn HW, Lalwani G, Puliafito CA, Wafapoor H, Hijikata M, Keicho N, Gao X, Argüeso P, Allayee H, Coetzee GA, Pletcher MT, Conti DV, Schwartz SG, Eaton AM, Fini ME. Identification of a Novel Mucin Gene HCG22 Associated With Steroid-Induced Ocular Hypertension. Invest Ophthalmol Vis Sci 56 (4): 2737-2748, 2015.

Matsushita I, Hang NT, Hong LT, Tam DB, Lien LT, Thuong PH, Cuong VC, Hijikata M, Kobayashi N, Sakurada S, Higuchi K, Harada N, Keicho N. Dynamics of immune parameters during the treatment of active tuberculosis showing negative interferon-gamma response at the time of diagnosis. Int J Infect Dis 40:39-44, 2015.

Yatagai Y, Hirota T, Sakamoto T, Yamada H, Masuko H, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Noguchi E, Tamari M, Kubo M, Takahashi A, Konno S, Makita H, Nishimura M, Hijikata M, Keicho N, Homma S, Taguchi Y, Azuma A, Kudoh S, Hizawa N. Variants nearby the HLA complex group 22 gene confer increased susceptibility to late-onset asthma in Japanese populations. J Allergy Clin Immunol 138 (1): 281-283.e13, 2016.

Nakauchi A, Wong JH, Mahasirimongkol S, Yanai H, Yuliwulandari R, Mabuchi A, Liu X, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Miyagawa T, Keicho N, Tokunaga K. Identification of ITPA as a susceptibility gene to young-onset Tuberculosis on Chromosome 20. Human Genome Variation 3:15067, 2016.

Hijikata M, Matsushita I, Hang NT, Thuong PH, Tam DB, Maeda S, Sakurada S, Cuong VC, Lien LT, Keicho N. Influence of the polymorphism of the DUSP14 gene on the expression of immune-related genes and development of pulmonary tuberculosis. Genes and Immunity 17 (4): 207-212, 2016.

Thuong PH, Tam DB, Sakurada S, Hang NT, Hijikata M, Hong LT, Ngoc PT, Anh PT, Cuong VC, Matsushita I, Lien LT and Keicho N. Circulating granulysin levels in healthcare workers and latent tuberculosis infection estimated using interferon-gamma release assays. BMC Infectious Diseases 16 (1): 580, 2016.

Wada T, Hijikata M, Maeda S, Hang NT, Thuong PH, Hoang NP, Hung NV, Keicho N. Complete genome sequences of three representative Mycobacterium tuberculosis Beijing family strains belonging to distinct genotype clusters in Hanoi, Vietnam, during 2007–2009. Genome Announc 5 (27):2017. pii: e00510-17.

Wada T, Hijikata M, Maeda S, Hang NT, Thuong PH, Hoang NP, Hung NV, Keicho N. Complete genome sequence of a Mycobacterium tuberculosis strain belonging to the EAI family in the Indo-Oceanic lineage, isolated in Hanoi, Vietnam. Genome Announc 5 (24):2017. pii: e00509-17.

Horita Y, Doi N. Comparative study of the effects of antituberculosis drugs and antiretroviral drugs on cytochrome P450 3A4 and P-glycoprotein.Antimicrob Agents Chemother 58 (6): 3168-3176, 2014.

Horita Y, Maeda S, Kazumi Y, Doi N. In vitro susceptibility of Mycobacterium tuberculosis isolates to an oral carbapenem alone or in combination with -lactamase inhibitors.Antimicrob Agents Chemother 58 (11): 7010-7014, 2014.

Disratthakit A, Prammananan T, Tribuddharat C, Thaipisuttikul I, Doi N, Leechawengwongs M, Chaiprasert A. Role of gyrB Mutation in Pre-extensively and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in Thai Clinical Isolates. Antimicrob Agents Chemother 60 (9): 5188-5197, 2016.