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研究要旨
本分担課題では1994年以降、日本国内で発生するHIV感染結核および非結核性抗酸菌症の症例の発生状況やその臨床情報の蓄積・検討を継続した。全国の主要結核診療施設の臨床専門家16名から、自施設あるいは関連施設の当該症例の情報を一定の様式で収集し、解析・検討するものである。このようにして1999年12月末日までに結核131例、非結核性抗酸菌症50例の情報が収集された。昨年同期に比して52％増である。報告施設の所在地は東京・関東地方が全体の86％で大半を占める。患者の国籍は72％が日本、残りが外国であった。従来非結核性抗酸菌症例はすべて日本人であったが、今回は若干の外国人症例が確認された。結核症例の年齢分布は、一般の日本の結核患者に比して若く、また全HIV感染者集団よりも高齢に偏っており、また日本人よりも外国人で若い。全体の89％までが男であるが、外国人では比較的女に割合が大きい（95％対75％）。 |
研究目的
世界の多くの地域でHIV感染の新たな発生がピークを過ぎたと報ぜられているのと対照的に、日本ではHIV感染に歯止めがかかったという兆候は見られていない。HIV感染合併の抗酸菌症（結核、非結核性抗酸菌症）はHIVの重要な日和見感染症であり、その発生や臨床像の動向の観察は、エイズおよび結核の対策や診療の分野において大きな意義をもっている。HIV感染者とりわけエイズ患者はこれら疾患の重要なリスク集団である。米国ではこのような人々の間で結核が大発生し、その少なからぬ部分が多剤耐性結核であったことも問題を深刻にした。またサハラ砂漠以南のアフリカではHIV陽性者／エイズ患者の結核が一般人口の結核を増幅する役割を果たしている。またアフリカでは結核患者の主要な直接死亡原因がエイズであり、エイズ患者のそれが結核である。
日本は米国よりは結核ははるかに高蔓延状態であり、またアフリカ等よりははるかに低蔓延状態にある。さらに結核患者の医学的・社会経済的背景、さらに対策もかなり異なっている。したがってHIV感染と結核の関連は、詳細に記載され、報告されているこれら２地域のものとはちがう独自の性格をもっているものと予測される。
本研究はこのような立場から、日本におけるHIV感染非結核性抗酸菌症の動向と臨床像を継続的に調査し、HIV／エイズおよび結核の対策や診療に裨益することを目的とするものである。
研究方法
全国主要結核診療施設の結核臨床専門家16名（研究協力者）よりHIV陽性の抗酸菌症の自験例ないし入手可能な他験例（同僚などの施設の症例）の、疫学的臨床的知見の情報を一定の様式で収集した。事務局でこれを整理し集計解析を行った。かなりの症例についてはX線フィルムも収集することができた。本年度は２回にわたり研究班会議において、より詳細な個別の症例検討をいくつかの症例に関して開いた。
結 果
1994年以来1999年12月末日までにこのようにして集められた症例は総数181例となった。学会誌等に症例報告が既に症例報告等がなされているものもあるが、大半は当研究班の組織によって系統的な情報が収集されたものである。181例中131例が結核、50例が結核性抗酸菌症であった。これらの症例の分析結果は以下の通りである。
1）症例の報告動向
1999年12月までに報告された症例は結核131例、非結核性抗酸菌症50例となった。結核、非結核性抗酸菌を発病した時期は表1の通りで、1997年までほぼ年々増加している。1998年以降収集された症例は減少しているが、これまでの収集でもこの程度の報告の遅れが見られていることから、実際の発生件数が減少していると考えられない。
報告をえた施設の所在地は、結核は東京が68例（52％）、東京を除く関東が結核45例（34％）、近畿8例（6％）、北海道5例（4％）、九州3例（2％）、中部2例（2％）となっており、1999年8月現在でのHIV陽性者の地域割合は東京を含む関東で76％なので、抗酸菌症合併エイズ患者での関東の割合はそれよりもやや高く、それ以外の地域ではHIV陽性者の割合よりも低くなっている。関東圏の結核罹患率は全国平均よりやや低いので、本調査で見られる関東・東京優位は研究参加施設の偏りによるものの可能性を考えなければならない。非結核性抗酸菌症も東京、関東に多い結果となっている。
表１．抗酸菌症発病の時期 図１．年次別に見た報告件数 表２．報告医療機関の所在地
2）症例の基本的背景
| 表３．患者の国籍 |
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② 年齢・性：年齢分布は表4の通りであった。日本人結核は40-50歳代に多いが、結核症例は既報のように一般結核患者の平均より若く、一般エイズ患者集団よりは高齢に偏る。一方、外国籍の結核患者は20-30歳代に多く、結核（日本における外国人結核）、エイズのいずれも多い世代に一致する。また男女比は日本人の場合結核、非結核性抗酸菌とも90％以上が男性である。以上の傾向は1994年までに診断された症例と1995年以降診断された症例との間で違いが見られない。
| 表４．性・年齢階級分布 | 図２．国籍・病類別に見た年齢分布 |
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3）臨床的要因
① 結核・HIV感染の診断の順序：結核が発症する前にHIV陽性の診断がついていた症例数は、1994年までの39例中8例、1995年以降では90例中19例といずれも21％前後で全く変化がなく、臨床的になんらの問題も気づかれないときにHIV陽性を診断されていない症例がどの時期も8割を占めている。
| 表５．肺外病変合併の有無 |
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| 表６．菌所見・診断方法 |
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| 表７．ツベルクリン反応検査成績 |
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| 表８．菌所見別に見た血中CD4細胞数の分布 |
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② 病状：肺外病変（全身播種を含む）の合併の有無は表5の通りで、結核では77例（59％）で肺外病変を合併しており、このうち37例で全身播種性病変を合併していた。1994年までの症例では39例中17例で肺外病変を合併しており、また6例（6/39=16％）で全身播種性病変をもっていた。1995年以降は90例中58例で肺外病変を合併、30例（30/90=33％）で全身播種性病変を合併していたが、両期の間で増加傾向が見られるが、この差は統計学的に有意ではない（χ二乗検定、p=0.06）。非結核性抗酸菌症でも32例（64％）が肺外病変を合併しておりそのほとんど（31例）が全身播種であった。
③ 診断方法：表6にみるように、結核患者のうち87例（66％）は塗抹陽性、23例（18％）は塗抹陰性培養陽性、4例（3％）は塗抹陰性PCR陽性で、3例（2％）は病理所見によって結核と診断されていた。細菌学に診断された者のうち塗抹陽性者の割合は、診断年次が1990年～1994年の例では36例中26例（72％）、1995年以降は76例中60例（79％）でその割合に大きな変化はない。
④ 抗酸菌症とHIV感染の発見の前後関係：両者のいずれが先に診断されたかをみると、結核では49例（37％）において結核が先（これに「同時」47例を加えれば73％）に診断されており、HIV感染が先に気づかれていてその後結核を発病した者は21％に過ぎない。非結核性抗酸菌症では結核に比してHIV感染診断が先に発見されている例が多い（30/50＝60.0％）、抗酸菌症診断が先行した者は5/50＝10.0％％のみ）。
⑤ ツベルクリン反応：ツベルクリン反応検査は結核患者131名中55名に行われており、12名（22％）が陽性、43名（78％）が陰性であった。非結核性抗酸菌症では結果が知られた12名中行われていた12名全員が陰性であった。1994年までの発見例中ツベルクリン反応結果が知られた16例中14例（88％）が陰性であったのに対して、1995年以降の例では39例中29例（74％）が陰性と、陽性の者が増加する傾向が見られた。
⑥ CD4+リンパ球数：発病時の血中CD4+細胞数のレベルは結核131例中34例（26％）で10/mm3未満、46例（35％）で10-49、21例（16％）で50-99と77％で100/mm3以下であった（表8）。49/mm3以下であった者の割合は、1994年まででは26/39=67％、1995年以降は52/90=58％とやや減る傾向にあった。また、結核症例について菌検査成績とCD4+細胞数の関連をみると、CD4+細胞数が100/mm3未満の者のうち塗抹陽性の割合は61/101（60％）であったが、CD4+細胞数が100/mm3以上の者では26/30（87％）と有意に高くなっていた（χ2＝7.16、P<0.05）。
| 図３．血中CD4+細胞数の分布 |
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| 表９．CD4+細胞数と空洞の有無の関係 |
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| 表10．菌所見別に見た空洞の有無 |
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| 表11．縦隔リンパ節腫脹の有無 |
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⑦ Ｘ線所見：X線所見については、結核131例中所見の記入があった者が122例でうち空洞を有する者が32例（26％）、非空洞例が79例（65％）、所見無しが11例（９％）であった。病変の広がりの記載があった者は100例あったが、「一側肺以上」の者が47例（47％）、それ未満の者が53例（53％）であった。表９のようにCD4+細胞数が100/mm3未満の免疫抑制が強い症例での有空洞率は21/92＝23％、一方、100/mm3以上では11/30＝37％であり、後者でやや高いが非有意であった（χ2＝2.2、P>0.05）。塗抹陽性結核例の有空洞率は27/85＝32％であり、その他の結核例では5/37＝14％であり、当然ながら前者で有意に高い（χ2＝4.44、P<0.05）。またX線フィルムを入手できた69例（うち結核59例）について縦隔リンパ節腫脹の有無を検討したところ、結核症例59例中16例（27％）で縦隔リンパ節の腫脹を認め、CD4+細胞数が少ないほど縦隔リンパ節腫脹となっている者の割合が高い傾向にあった。
⑧ 結核菌薬剤感受性所見：この所見については131例中74例で判明しており、19例（26％）で何らかの薬剤に耐性があった。そのうちINHに耐性があった者は11例、RFPに耐性のあった者が7例、INHとRFPへの両剤耐性（多剤耐性）は5例（7％）であった。また、131例中6例が再治療であったがそれを除いた者、つまり初回治療例に限定して薬剤感受性をみると、結果判明している70例中INH耐性は9例（13％）、RFP耐性は6例（9％）、多剤耐性は4例（6％）であった。
⑨ 結核治療の既往：結核症例について結核治療歴が知られた者は100人であり、そのうち6％のみ（6％）に既往の結核治療があった。
4）HIV感染経路
HIV感染の経路は、異性間性交渉が結核患者131例中63例（48％）、同性間性交渉は23例（18％）、両性間性交渉が9例（7％）であり、以下血液製剤5例、薬物乱用4例、不明27例となっていた。非結核性抗酸菌症例では同性間性交渉（38％）、血液製剤輸血（20％）が比較的多い。結核症例について日本人と外国人を比較すると、外国人では明らかに異性間性交渉が多く、またとくに女性で多いことが知られる。
表12．国籍・性別に見た感染経路
5）転帰
患者の転帰については、発症から報告の時点までしか知られていないが、それでも知られた163例中61例（37％）が死亡していた。結核では死亡率は34/114＝29.8％、非結核性抗酸菌症では27/49＝55.1％で明らかに後者で予後（短期予後）は不良である。主要死因は他のエイズ関連疾患やエイズ脳症であって、結核そのものは少ない。