肺結核症診断の信頼性、誤診を避ける方策

結核予防会第一健康相談所　　増山　英則

　この総説を書くきっかけは、結核予防会結核研究所での国際研修生用の講義録作成に由来する。肺結核症の診断においてDNAプローブ法、PCR、MTD、MGIT法等、最近の進歩は著しい。しかし、途上国において国の中央のラボラトリーでさえ従来の培養しかできないのにもかかわらず、DNAプローブ法を導入しても診断の向上は望めないであろう。 日本においても診断の原点に戻ると感染症である肺結核症での従来の検査法(菌検査,塗抹法、従来の培養法等と胸部XP)の重要度は最新の診断手段が加わろうがなかろうが不変と考える。いたずらに最新の診断手段だけに頼らず、従来の手法でどこまで診断可能か、もしくはその信頼性と限界を熟知することが肝要である。その認識を基にしてこそ、最新の診断手段も活用できると考えられる。その趣旨の下において以下述べていく。

医師,技師,患者側の問題点

まず、診断の信頼性と限界を考える前に、診断時に生じる各三者でのバイアスを述べたい。
医師側の問題としては
　１．3回連続喀痰検査の順守がなされていない
　２．胸部XP診断でのoverdiagnosisとunderdiagnosis
　３．患者の症状等診断へのヒントにつながる 問診の軽視
　 ４．菌検査所見へ過度の信頼性をおく
　 ５．Doctor's delay
が考えられる。
技師側の問題としては
　 １．検査手技の技術上の差がある
　 ２．コンタミネーション
　 ３．所見に偽陽性と偽陰性が生じる可能性が常にある
　 ４．検鏡手技が不十分
　 ５．精度管理が不十分
が考えられる。
患者側の問題としては
　 １．喀痰喀出不良や不適当な検体の存在
　 ２．Patient's delay
が考えられる。
　上記三者のバイアスをいかに改善していくか、それについての根拠となるevidenceを以下列挙していくこととする。

肺結核症診断改善へのevidence

A.概観
　
表１結核罹患率の予測値1998
表１　結核罹患率の予測値1998
WHOによると1)、結核のhigh-burden countries (高負担国)である22カ国での新患中塗抹陽性患者の割合は44.3%となっている(表1)。この率が適当であるかないかは別として、55.7%の患者は塗抹陰性以外で診断されていることになる。これらのほとんどの国で、肺外結核を除けばその診断は胸部XPを中心に(むろん組織診、生検もあるが)なされていると推測される。

B.喀痰検査

表２　塗抹、培養での臨床予測方式

表２　結核塗抹および培養検査での臨床予測方式

表３　ハイチ人のHIV陽性・陰性の検査

表３　肺結核症を合併するHIV陽性・陰性の検査結果
　SchlugerとRom2)によれば、塗抹法と従来の培養法はともに良好な感度と特異度を示し、特に培養法において著しいと述べている。もちろん、BoydとMarr3)、が示すように有病率が低くなると偽陽性が生じやすく、塗抹法の信頼性が低下するとの報告もあるが、今までの報告では塗抹法と培養法の信頼性は、精度管理が十分なされていればおおむね良好である。Levyら4) は、南アフリカ、ヨハネスブルグの病院で1986年4月から100日間、727人の患者2,560 検体を検索した塗抹法で感度53.1%、特異度 99.8%(陽性適中率98.5%)、培養法で感度81.5%、特異度98.4%、塗抹・培養法併用で感度77.6%、特異度100%という成績を示し た(表2)。塗抹・培養法は罹患率が低下していても有効とも述べている。GordinとSlutkin5)、 は、サンフランシスコ総合病院において、1979年から8年間の検討で塗抹法の感度55.3%、特異度ほぼ100%(陽性適中率98%)を示した。また塗抹法の特異度は菌検査精度管理向上に比例し、非結核性(非定型)抗酸菌症(NTM)の有病率増加に反比例するとしている。Greenbaumら6)は1977年、セントルイスのバーンズ病院にて4万4165人の入院患者の検討から 6,550検体で230の菌陽性所見(3.5%)を得た。そのうち胸部XP上空洞あり例で塗抹陽性 57%と培養陽性96%、空洞なしで浸潤影のみの例で塗抹陽性32%と培養陽性70%の成績を得た。このことにより病態による菌所見陽性率に差がみられることが分かる。また、菌検査が塗抹陽性で培養陰性となる偽陽性の出現率は、菌量と反比例するとの報告もある7)。Long ら8)、はハイチでHIV感染の有無による塗抹法の有用性の検討をしている。それによると、塗抹陽性率はHIV陰性で90%、HIV陽性で80%、塗抹法の陽性適中率はHIV陰性で79%、HIV陽性で66%であり、HIV感染の有無に菌検査所見は有意に左右されないとしており、HIV 陽性でも菌検査は有効と結論している(表3)。 以上の文献3)～8)中、塗抹法は文献4)と7) がZiehl-Neelsen(Z-N)法のみだが、他は蛍光抗体法で陽性ならZ-N法で確認しており、培養法では文献7)のみ小川法変法だが、他はミドルブロック7H10培地法とローウエスタ ン・イェンセン培地法を併用していた。

C.喀痰検査上の工夫、その他の問題点
　蛍光抗体法についてStrumpfら9)は、ミシガン大学(UMH)とカリフォルニア大学ロサンゼルス校(UCLA)で検索し、UMHとUCLAでの感度はそれぞれ78.51%であり、特異度は両者とも99%以上との結果を発表した(表4)。蛍光抗体法は入院患者において偽陽性が少なく、有効であると結論している。確かに同法は少量の菌を見逃さないという利点があるが、一方、G1号、2号では雑菌を検出している可能性もあり、Z-N法による確認が必要である。
　喀痰誘発法では、Fishman10)の報告がある(表5)。それによると、MGHにて1988年から1年間検討したところ、悪性疾患での細胞診や喀痰排出困難例での結核診断には有用だが、喀痰排出が可能な結核症例では、通常の喀痰塗抹培養検査で十分であるとしている。
　集菌法の例としてのBleach sedimentation 法においては、バングラデシュにおいてDeun らは、従来の喀痰検査法に比べ患者検出率が平均11%しか増加せず、さほど有用ではないとして報告している。一方、Angebyら12)は、NaOCIを使用した集菌法は、培養が一般的でない途上国においては塗抹法の感度を有意に上昇させ(従来法47%に比し、62%を示した)、特異度も99%と高い値を示し、有効であると報告して、いまだ一定の評価は出ていない。
　ここでコンタミネーションについて考察する。コンタミネーションを疑う手がかりとしては、①塗抹陰性、②固形培地で5個以下のコロニー、③結核としての自他覚所見がない、である13)。逆に言えばただ1回の培養で陽性でも、咳や胸部XP上所見があれば結核の可能性が高くなる。コンタミネーションが起こる確率は0.1～0.3％13),14)と言われ、その原因は菌処理過程における連続したバッファーやピペット操作時にあると言われている13)～15)。
　Aitkenら16)は、1980年より3年間、ワシントン州で肺結核と診断された1,126名を解析し、このうちの766名の薬剤感受性試験で101名(13%)に1剤以上の耐性があると報告した。そのうち60%はアジア人であり、残り40%の非アジア人で耐性へのリスクファクターを検討したが、耐性を生じるリスクファクターの予測は不可能としている(表6)。米国においてUniversal DOTを採用する地域が多いのも、治療失敗や脱落の予測、リスクファクターが見いだせないことに起因する。
表４　ミシガン大学、カリフォルニア大ロサンゼルス校の比較 表５　採痰方法別検出率の比較 表６　７つの危険因子の能力

表４　ミシガン大、カリフォルニア大ロサンゼルス校の比較

表５　採痰方法別検出率

表６　７つの危険因子の能力

D．喀撰検査を補う菌検査
表７　胃液、塗抹・培養検査結果
表７　胃液塗抹、培養検査結果
　喀痰塗抹で菌が証明しにくいとき、胃液での菌検査を選択するのは妥当である。Bahammamら17)は、胃液と喀痰での塗抹検査の成績を比較し、胃液での塗抹検査の感度19%、特異度100%、陽性適中率95%であり、一方、喀痰塗抹検査の感度45%、特異度99%、陽性適中率92%、陰性適中率88%であると報告している。胃液塗抹検査は喀痰のそれに比し、感度は劣るが特異度は極めて高い検査と位置付けている(表7)。
　気管支鏡による検体採取の有用性については、Kvaleら18)の報告がある。それによると喀痰・胃液検査が十分なされているのであれば、 気管支鏡による検体の培養検査をルーチンにする必要はないと結論している。その理由は検体の約2/3が偽陽性になるからとしている。数回の塗抹結果が陰性で胸部XP上肺結核が疑わしいときにこそ、気管支鏡が有効であると考えられている19),20)。また、気管支鏡の適用はHIV感染ありでも、HIV感染なしと同様に考えてよいとしている21),22)。

Ｅ．胸部XP診断
 　胸部XP上で肺結核を疑う所見としては表8 に示した23)。しかし、胸部XPのみで喀痰等の菌検査をせずに結核の診断を下すことは大きな間違いである。Gordinら24)は、胸部XP所見のみで喀痰を開始し、後に菌所見で確定された例は48%であり、半分以上が非結核性疾患だったとしている。むろん胸部XP上典型的活動性肺結核の所見がなく、2週間以上の咳、痰、体重減少等がない症例は肺結核でないとしてよい25)。ましてやAIDSを合併している場合の胸部XP所見はAIDSがない所見と大いに異なってくる(表9)26)27)。Greenbergら28)は、喀痰かBALからの培養で結核菌が証明されたAIDS合併症例の胸部XP所見を検討し、32%の症例で活動性肺結核の所見が見出せなかったとし ている。
表８　胸部XP検査表９　ジャクソン記念病院の結果
表８　胸部XP検査表９　ジャクソン記念病院の結果1980～

Ｆ．診断率向上の工夫
　 Sambら29)は、ブルンジとタンザニアの首都の2大学病院に入院中の2～3回の塗抹陰性の結核患者で、多変量解析を用いて症状より結核診断が可能かどうか検討した(表10)。その結果によると①3週間を超える咳、②15日を超える胸痛、③痰の喀出がない、④息切れがない、の4項目のうち、2項目を満たすときの診断感度は85%、特異度67%であり、3項目を満たすときの診断感度は49%、特異度86%であった。同様の研究が外来患者にも必要として結論しているが、この手の方法も実際には先進国、途上国を問わず肝要であると考えられる。
　Wilkinsonら30)は、喀痰塗抹検査と抗生剤への胸部XP上の反応より、結核診断アルゴリズムを提唱している(図1)。それによると、胸部 XPと自覚症状から肺結核が疑わしい患者に、3回塗抹検査を施行し、その結果、塗抹陰性のときはアモキシシリン(AMPC)1日1,500 mg分3を5日間投与し、自覚症状の改善や消失があれば肺結核でないと判定する。さらに、 AMPC投与後も症状が持続する患者にはエリスロマイシン1日2,000mg分4を5日間投与し、自覚症状の改善や消失があればやはり肺結核でないと判定する。それでも症状がとれないときは胸部XPと喀痰塗抹を繰り返し、塗抹陰性肺結核として治療するというものである。この手技での結核診断の感度は89%、特異度84%、陽性適中率95%、陰性適中率70%であったと報告している。途上国での地区病院での診断手法として有効と結論している。
　検査結果のモニタリングが悪いと、Creek ら31)の報告にみられるように、最初の塗抹陽性判明から治療まで2週間以上かかる症例を調査したところ25%以上の患者がこれに当てはまったとしている。
　塗抹検査結果の適切・迅速報告システムも、診断率向上に貢献すると考えられる。また、これにより治療失敗例を減少させることも途上国の結核対策上、重要と考えられる32)。
表１０　ブルンジ、タンザニアでの表示図１　ダイアグスティックパスによる手順
表10　ブルンジ、タンザニアでの表示図１ダイアグスティックパスによる手順

Ｇ．結核診断で誤診を避ける対策
　まず、第一は菌検査、特に喀痰塗抹検査の感度、特異度を正しく認識することである(表11 -a)。検査技師側の改善策は表11-bに示した。医師側の改善策は表11-cに示した。患者側への改善策は①治療へのadherenceの改善、 ②health care providerへの再教育充実、が考えられた。いちばん大事なことは、医師、技師間の相互理解である。
表11-a　医師・検査技師への改善方策表11-b　検査技師向けの改善方策表11-c　医師向けの改善方策
表１１－a 医師・検査技師への改善方策表11-b　検査技師向けの改善方策表11-c　医師向けの改善方策

最後に
　DNAプローブ法、PCR法、MTD法、MGIT法等最新の診断手段についての概説はLobueら33)にゆだねることとするが、彼らの文献のサマリーにある次の一節を引用して稿を終えたい。 "The clinician must remain constantly alert to the fact that, in the final analysis, tuberculosis is a clinical diagnosis."

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updated 01/07/11